Myc - spindeln i nätet för tumörcellers tillväxt

Transkriptionsfaktorn Myc upptäcktes 1979 som en av de första så kallade onkogenerna, det vill säga gener som normalt stimulerar celldelning men som om de förändras, exempelvis genom mutationer, kan leda till olika tumörsjukdomar. Idag känner man till ett 60-tal onkogener som är exempelvis signalmolekyler, ytreceptorer eller transkriptionsfaktorer.

- Transkriptionsfaktorer, som exempelvis Myc, kontrollerar direkt uttrycket av gener, säger Lars-Gunnar Larsson, professor i tumör- och cellbiologi med särskild inriktning mot transkriptionell reglering. 

Sammanlagt 10-15 procent av alla gener står under kontroll av Myc. Det är därför en mycket mångsysslande transkriptionsfaktor som är inblandad i hela cancerprocessen inklusive celldelning, ökad ämnesomsättning och proteinsyntes, metastasering samt angiogenes, det vill säga nybildningen av blodkärl. Vid uppemot hälften av alla cancerfall hos människa är Myc muterad, i synnerhet i aggressiva tumörtyper.

Myc ska normalt inte vara aktiv när cellen inte ska dela sig, som när den vilar eller går i senescens. Detta är en slags åldrandeprocess där cellen slutat dela sig för gott. Vanliga celler kan dela sig uppemot ett 50-tal gånger innan de går i senescens, stamceller ytterligare några fler.

- Tidigt efter onkogena förändringar, långt innan cellen nått det maximala antalet celldelningar, fungerar senescensprocessen som en av cellens två skyddsbarriärer mot cancerutveckling. För att tumören ska kunna utvecklas vidare måste denna spärr elimineras, förklarar Lars-Gunnar Larsson.

- Vi har nyligen kunnat visa att Myc är en av de faktorer som öppnar senescens-spärren i samarbete med proteiner som reglerar celldelning. Vi studerar nu i detalj hur Myc åstadkommer detta, bland annat när det gäller omprogrammering av genuttryck, och vilken betydelse det har för tumörbildning.

Senescensprocessen kan även triggas igång om celler utsätts för stress, exempelvis i samband med strålning och inverkan av giftiga substanser.

Identifiera akilleshälar

Som kroppens andra barriär mot tumörutveckling fungerar apoptos, programmerad celldöd. Myc är en stark trigger av apoptos och också av tumörsuppressorgenen p53, den viktigaste cellulära faktor som normalt förhindrar cancerutveckling. Cirka hälften av alla cancerceller har en muterad p53-gen.

- När Myc är överaktiv, aktiveras även p53 som säger åt cellen att dö eller gå i senescens. En annan vanligt förekommande onkogen i tumörer, Ras, triggar i stället igång senescensprocessen. Forskargruppen studerar nu på vilket sätt Myc undertrycker senescens och vilka av de gener som kontrolleras av Myc som är involverade när transkriptionsfaktorn stänger av denna process. Syftet är att identifiera Mycs så kallade akilleshälar för att kunna angripa denna transkriptionsfaktor i tumörceller.

Gruppens och andras studier har visat att Myc är helt beroende av att kunna binda till andra proteiner, så kallade kofaktorer, för att vara aktiv. En sådan är cellcykelproteinet CDK2, som binder till Myc. Avlägsnas CDK2, hindras Myc att aktivt bidra till tumörutveckling, förklarar Lars-Gunnar Larsson.

- I en leukemimodell där vi behandlar möss med CDK2-inhibitorer har vi sett att leukemiutvecklingen tillfälligt hämmas. Det innebär att vi nu har hittat åtminstone en molekyl som kanske skulle kunna kombineras med konventionell cancerterapi eller med nya läkemedel som Prima, det p53-aktiverande preparat som nu är i klinisk prövning.

Gruppen sätter nu upp olika djurmodeller för lungcancer, melanom och neuroblastom. Nivåerna av Myc är strikt reglerade i cellen och Myc-proteinet bryts ned mycket snabbt efter tillverkningen, efter bara en halvtimme, vilket sannolikt är en säkerhetsåtgärd, menar Lars-Gunnar Larsson.

- Nedbrytningen sköts av speciella proteiner i cellen, så kallade E3-ligaser. Vi försöker kartlägga vilka signaler och vilka E3-ligaser som styr den här destruktionen. Vid Burkitts lymfom är Myc muterad, vilket gör att den finns kvar i två timmar i stället för bara en halvtimme. Det är en del av själva lymfomutvecklingen.

Gruppen har i samarbete med andra forskare utvecklat ett antal tekniker för att visualisera interaktioner mellan proteiner, bland annat Bimolecular Fluorescence Complementation (BiFC), som utnyttjar Green Fluorescent Protein (GFP), samt en teknik kallad Proximity Ligation Assay.

- Vi utnyttjar dessa metoder för att försöka hitta molekylära hämmare av interaktionerna mellan Myc och dess kofaktorer. Det skulle slå undan benen för den här transkriptionsfaktorn och på sikt potentiellt kunna få stor betydelse för cancerbehandling.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2011.

Om forskningsämnet

Transkriptionsfaktorer är proteiner som styr uttrycket av gener, det vill säga vilka gener som ska vara aktiva respektive inaktiva i en cell. Detta avgör bland annat cellens identitet, mognadsutveckling och uppgifter samt huruvida den ska dela sig. I en tumörcell är uttrycket av gener starkt förändrat, vilket leder till cancercellens abnorma beteende.

Lars-Gunnar Larssons forskning studerar främst transkriptionsfaktorer med betydelse för tumörutveckling, framför allt nätverket kring proteinet och onkogenen Myc, som felreglerad bidrar till utvecklingen av cancer.

Länkar

Cancer och onkologiCell- och molekylärbiologiProfessor