Molekylära mekanismer bakom utvecklingen av cancer

För fem år sedan var de mer eller mindre okända. Idag är så kallade mikro-RNA ett hett forskningsområde. Forskning har visat att dessa ickekodande variationer av RNA sannolikt har en betydelsefull roll i samband med olika cancerformer. Hypotesen är att de förändringar på kromosomnivå som leder till cancerutveckling kan föregås av motsvarande förändringar på ickekodande RNA-nivå.

- RNA förknippas generellt med kodande för proteiner. Men vi har kunnat visa att distinkta gener i samband med transkriptionen kan generera nya, ickekodande RNA-variationer. En mindre del av dessa utgörs av mikro-RNA, som i många fall kan agera som antingen onkogener, det vill säga bidra till cancerutveckling, eller som tumörsupressorgener, där de i stället har motsatt effekt, förklarar Peter Zaphiropoulos, professor i molekylärbiologi.

Ickekodande RNA har bland annat en mycket viktig roll för att stabilisera p53, den gen som i olika sammanhang fungerar som tumörsupressor. Idag vet man också att variationer av kodande RNA, så kallade splitsningsvariationer, förekommer i nästan alla gener. Forskargruppen studerar nu i vilken utsträckning den cellulära så kallade Patched-Hedgehog-signaleringen kan påverkas av mikro-RNA, ickekodande RNA och splitsningsvariationer av kodande RNA. Signalkedjans aktivitet är exempelvis beroende av mikro-RNA; komponenter i signalkedjan överuttrycks när mikro-RNA underuttrycks och vice versa. Det var bland annat Peter Zaphiropoulos forskargrupp som i mitten av 1990-talet, i samarbete med amerikanska och australiensiska grupper, fann att receptorgenen Patched har en nyckelfunktion som tumörsupressor i utvecklingen av basalcellscancer. Patched-receptorn spelar dessutom en signifikant roll i samband med den betydligt sämre diagnosen medulloblastom, en allvarlig cancerform som drabbar lillhjärnan. Forskningen har därefter fokuserat på de molekylära mekanismerna bakom Patched, bland annat de Hedgehog-proteiner som binder till receptorn och som har fått sitt namn på grund av att deras molekylära form påminner om en taggig igelkott.

Mycket tyder på att omkring 25 procent av all mänsklig cancer skulle kunna ha samband med en överreglerad Patched Hedgehog-signalering, förklarar Peter Zaphiropoulos.

- Vi har senare kunnat se att en överaktivering i Patched-Hedgehog-signaleringen är karaktäristisk även för andra tumörsjukdomar som cancer i lungor, prostata och bukspottkörtel.

Viktig även för normal utveckling

Även de celltyper som omger tumörcellerna, som stromaceller, det vill säga stödjevävnadsceller, förefaller uttrycka Patched-receptorn. Hypotesen är att dessa celler spelar en viktig roll i samband med den förändrade Hedgehog-signaleringen, särskilt vad gäller cancer i bukspottkörteln.

- Vi har här sett ett överuttryck av vissa transkriptionsfaktorer; men inte till följd av Hedgehog-proteinernas bindning till receptorn, vilket kan tyda på crosstalk med andra signalkedjor som exempelvis transforming growth factor (TGF).

Patched-Hedgehog-kedjan är också viktig för den normala organismen, liksom för den embryonala utvecklingen. Det har nämligen visat sig att om man tar bort Patched-genen i en musmodell, kan musembryon inte utvecklas.

- Om något är mycket viktigt för den embryonala utvecklingen, är det rimligt att utgå ifrån att det även är det för cancerutveckling. Hypotetiskt skulle det vid cancer kunna vara så att någonting går fel på stamcellsnivå. Vi tror den här signalkedjan också har betydelse för stamcellsutvecklingen.

Peter Zaphiropoulos beskriver Patched-receptorn som en så kallad gatekeeper; om den muteras, öppnas dörren för de förändringar som leder till cancer. Man har exempelvis sett att om båda allelerna av Patched är muterade i huden hos mus, så leder detta till basalcellscancer. Försök att omsätta forskningsresultaten i klinisk verklighet har nu så smått påbörjats via djurförsök. Redan för två år sedan publicerade exempelvis Rune Toftgård på Karolinska Institutet resultat som visade att en viss nedreglering av Patched-Hedgehog-kedjan kunde få tumörer hos mus att minska i storlek. Försök med läkemedelshämmare av olika komponenter i Patched-Hedgehog-kedjan har därefter gjorts i musmodeller med goda resultat. Amerikanska läkemedelsföretag har nu påbörjat liknande försök på människa.

- Vi vet att kolesterol är involverat i den här signalkedjan; Hedgehog-liganderna är exempelvis beroende av kolesterol för sin bindning in vivo. Men det är fortfarande mycket som vi inte känner till om vad som händer på molekylär nivå i samband med cancer. Här är det viktigt att vara öppen för nya idéer.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

Cellkärnans RNA (ribonukleinsyra) kodar normalt för proteiner. Men det förekommer även ickekodande RNA-molekyler, som kan påverka mekanismerna bakom signalöverföringen i samband med cancer, bland annat genom att stabilisera tumörsupressorgenen p53. En viss del av dessa ickekodande RNA-variationer utgörs av mikro-RNA, som kan fungera som antingen onkogener eller tumörsupressorgener. Forskningen fokuserar även på signalkedjan Patched/Hedgehog, som kan ha avgörande betydelse för cancerutveckling.

Länkar

Cell- och molekylärbiologiProfessorRNA