Lovande försök mot allvarliga infektioner som tbc och afrikansk sömnsjuka

Martin Rottenberg, professor i infektionsimmunologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, forskar kring förbättrade behandlingsmetoder mot olika infektionssjukdomar, bland annat tbc. Den enda standardbehandling som finns idag är antibiotika, men resistens är ett stort problem internationellt, bland annat i Östeuropa.

Det hittills enda vaccinet mot tbc, BCG (Bacillus Calmett-Guérin-vaccin), utvecklades redan på 1920-talet. Vaccinet fungerar relativt bra för barn, där bakterien sprider sig i hela kroppen, till skillnad mot vuxna där lungorna för det mesta drabbas, säger Martin Rottenberg.

- Tuberkelbakterien är en intracellulär bakterie som sätter sig inne i cellerna, dit immunförsvarets antikroppar inte når. Det är därför angeläget att få det cellulära immunsvaret att bli mer aktivt, som det T-cellsmedierade immunsvaret inklusive cytokiner och makrofager, som fagocyterar, det vill säga "äter upp" bakterien. Majoriteten som infekteras av tuberkelbakterien utvecklar inte tbc, men förblir infekterade utan symtom.

Granulombildning

För att få ökad kunskap om hur immunsystemet reagerar mot tuberkelbakterien studeras uppkomsten av granulom. Det är en term för en mindre ansamling av makrofager, som kan bildas då immunsystemet försöker göra sig av med ett främmande ämne som är svårt att eliminera. Genom att T-cellerna omringar makrofagerna och dödar dem, bildas en kollagenkapsel runt området, som fungerar som en ickecellulär vägg, säger han.

- Det här leder till en nekrotisk, syrefattig miljö där bakterien trivs och även kan förändra sig. Men om immunsystemet är tillbakapressat, förändras väggen så att bakterierna kan komma ut.

I forskningen används immunodefekta möss som injiceras med stamceller från humant navelsträngsblod. Det ger myeolida och lymfoida cellpopulationer som bildar humana immunceller som B- och T-celler, makrofager med flera. Mössen används bland annat i studier av granuloms uppkomst och hur olika immunsvar påverkar granulombildningen. Forskargruppen studerar även mekanismerna bakom frisättningen av interferon-gamma IFN γ, ett protein som utsöndras av bland annat T-celler och som hjälper dessa vid upptäckten av ett antigen. IFN γ aktiverar immunförsvaret också genom att göra makrofagerna mer aggressiva. Försöksdjur som saknar IFN γ eller IFN γ-receptorn på makrofagerna, har visat sig vara känsliga för tuberkulos.

För kunskap om vad som bidrar till tillståndet homeostas, det vill säga ett stabilt och konstant tillstånd gentemot omgivningen, studeras också molekylgruppen SOCS, som dämpar cytokinsignaleringen.

- Dessa molekyler induceras av makrofagerna vid infektion och dämpar hela svaret med IFN γ. Djur som helt saknar SOCS överlever inte på grund av ett alltför kraftfullt immunsvar. I den humana musmodellen studeras förutom tuberkulos även Epstein-Barr-virus (EBV), som bara kan infektera humana celler.

Afrikansk sömnsjuka

Den afrikanska sömnsjukan, orsakad av parasiten trypanosoma brucei, finns enbart i Afrika och orsakas av en encellig extracellulär parasit. Den dödliga infektionen sprids av en fluga som förökar sig direkt i blodet. I och med att parasiten hela tiden ändrar sitt hölje, kan den lätt gömma sig i kroppen. Men efter en tid, allt ifrån några månader uppemot två år, passerar parasiten sedan igenom blod-/hjärnbarriären. Dagens läkemedel har i regel ingen effekt, eftersom de måste tas innan infektionen gått upp till hjärnan och de flesta dessförinnan inte märker att de är infekterade. Dessutom kan inte alla läkemedlen passera igenom blod-/hjärnbarriären.

- Men även om de skulle hinna sättas in i tid, är det komplicerat att administrera dem. Det kräver behandlingstid på en medicinsk klinik under många veckor till betydande kostnader, förklarar Marin Rottenberg.

Hans grupp har kunnat visa att det sannolikt finns immunceller som påverkar infektionen när den kommit upp till hjärnan.

 IFN γ agerar så att parasiten kan ta sig in i hjärnan. Vi tror det finns celler där som kan reagera mot parasiten. Sannolikt handlar det om mikroglia eller astrogliaceller, säger han.

Men dessa immunceller räcker inte för att bota infektionen. Det är fortfarande oklart hur det hela kontrolleras, varför det tar så lång tid för sjukdomen att sprida sig till hjärnan. Hans grupp screenade för några år sedan en nuckleosid-analog mot parasiten med relativt goda resultat. Då nukleosiden injicerades tillsammans med en skyddande drog, lyckades man döda parasiten genom att den gick i nekros, vävnadsdöd.

- Till djur med parasitinfektion i hjärnan, gav vi en oral drog och lyckades då bota infektionen till hundra procent.

Hans forskargrupp samarbetar bland annat med kemister i försöken att utveckla nya analoger mot sömnsjukan.

Text: Eva Cederquist. Publicerad i "Från Cell till samhälle" 2012

Om forskningsämnet

Martin Rottenberg studerar det förvärvade immunsvarets roll vid infektionssjukdomar; det vill säga hur immunförsvaret reagerar vid infektioner som tbc, som orsakas av bakterien mycobacterium tuberculosis, och parasitsjukdomar som den afrikanska sömnsjukan, som orsakas av parasiten trypanosoma brucei. I genmodifierade musmodeller kan forskargruppen testa immunsvaret vid nya vaccinförsök liksom olika farmakologiska föreningar. Det har bland annat lett till lovande försök i behandlingen av sömnsjuka.

Länkar

ImmunologiInfektionsmedicinProfessor