Kärnreceptorers signalering - bakom hälsa och sjukdom

Kärnreceptorernas intracellulära signalering spelar en avgörande roll för en rad fysiologiska processer. En felaktig signalering kan bland annat leda till cancer, reproduktiva sjukdomar och ämnesomsättningssjukdomar.

Hos människan finns totalt 48 kärnreceptorer (mottagarmolekyler på cellkärnan), där cirka hälften ännu saknar en känd ligand, det vill säga en känd bindande substans. Av dessa så kallade orphan receptors (föräldralösa receptorer) är några "föräldralösa" på riktigt, eftersom de helt saknar förmåga att binda en ligand.

- Den ligandbindande domänen på dessa receptorer är inte funktionell, eftersom den saknar den ficka där bindningen normalt sker. Det är viktigt för forskningen att få kunskap om vilken funktion detta har för såväl cellsignalering som transkription. Vi arbetar nu med en nyligen upptäckt koppling till ubiquitinsystemet, ett signaleringssystem som kan visa sig vara mycket viktigt för reglering av orphan receptorernas aktivitet, säger Eckardt Treuter, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära. 

Coregulatorer har avgörande roll

Kärnreceptorerna påverkas också av så kallade coregulatorer, som genom sin bindning till receptorerna indirekt reglerar genuttrycket och därmed kodandet av proteiner.

Coregulatorerna omfattar minst ett par hundra proteiner som påverkar kärnreceptorernas aktivitet. Det finns olika coregulatorer i olika vävnader och celltyper. Detta leder till att kärnreceptorernas signalering ger vävnadsspecifika resultat, trots att den molekylära principen från ligandbindning till genuttryck är densamma i alla vävnader.

- Man skulle kunna säga att tillgängligheten på coregulatorer bestämmer vilket, av många möjliga, fysiologiskt resultat ligandbindningen till kärnreceptorn får.

Coregulatorerna har även en avgörande roll för en korrekt intracellulär signalering i samband med bland annat fosterutveckling, reproduktion och olika fysiologiska processer. Förändringar i coregulatorernas funktion och uttryck har kunnat kopplas till olika sjukdomar, bland annat cancer.

Även två av de så kallade orphan receptors fungerar som coregulatorer. Forskargruppen har specifikt studerat de närbesläktade "föräldralösa" receptorerna SHP och DAX-1.

- Vår grupp har exempelvis kunnat visa hur SHP påverkar andra kärnreceptorers aktivitet. Genom att binda till dem, bland annat till östrogenreceptorn, får SHP en funktion som indirekt coregulator.

SHP svarar också på metaboliska signaler och är bland annat involverad i omvandlingen av kolesterol till gallsyror i levern. En annan forskargrupp har hittat mutationer i SHP som kan kopplas till olika metabola sjukdomar.

DAX-1 har däremot betydelse för kroppens reproduktiva system respektive spelar en viktig roll vid syntesen av steroider. Uttrycket av DAX-1 är bland annat uppreglerat vid cancer.

Antiöstrogena läkemedel

Forskargruppen studerar även signaleringsvägarna för antiöstrogena läkemedel mot bröstcancer. Höga nivåer av kvinnligt könshormon, östrogen, under livet är en riskfaktor för sjukdomen. De båda typerna av östrogenreceptor, ER-alfa och ER-beta, uttrycks i mer än hälften av alla bröstcancerfall och kräver ett stort antal coregulatorer för att kunna reglera genuttrycket.

Coregulatorernas avgörande roll för en korrekt intracellulär signalering kan illustreras av bröstcancerläkemedlet tamoxifen. Medan tamoxifen sedan länge med gott resultat använts mot bröstcancer, ökar läkemedlet i stället risken för malignitet i livmodern.

- Dagens läkemedel mot bröstcancer, bland annat tamoxifen, har oönskade sidoeffekter. En längre tids behandling kan dessutom leda till resistens mot antiöstrogen terapi.

För den motsatta effekten av tamoxifen spelar vävnadsspecifika molekylära mekanismer en viktig roll, som bland annat uttrycket av de båda östrogenreceptorerna och olika coregulatoriska proteiner och ligander.

- Vi vill nu försöka knäcka den coregulatoriska koden. Ta reda på hur den cellulära signaleringen ser ut beroende på celltyp och hur detta påverkar genuttrycket. Vår förhoppning är att kunna identifiera och karaktärisera de coregulatorer som är avgörande för antiöstrogenets signaleringsvägar i cancerceller. Detta kan sedan leda till nya preventiva och terapeutiska strategier vid exempelvis bröstcancer, behandling med hormonersättning och osteoporos.

Nya bindningsställen

Forskargruppen använder sig bland annat av särskilda peptider för att identifiera olika ligander och deras bindning till en receptor. Exempelvis används specifika peptider som känner igen tamoxifens bindning till östrogenreceptorn.

- På detta sätt har vi hittat flera nya bindningsställen för coregulatorer på ytan av östrogenreceptorn. Det är viktig kunskap för att kunna förstå den farmakologiska funktionen av tamoxifen och andra närbesläktade antiöstrogener.

Text: Eva Cederquist, publicerad i Cell till Samhälle 2007

Länkar

Cell- och molekylärbiologiProfessor