Intensiv forskning i jakten på nya läkemedel

Det är i år 25 år sedan forskare identifierade proteinet betaamyloid som huvudkomponenten i de typiska plack som bildas i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Sedan dess har utvecklingen kommit långt men fortfarande finns endast bromsande behandling. Intensiv forskning pågår för att hitta nya läkemedel som kan bota sjukdomen, de flesta riktas mot just beta-amyloiden.

Bild på Agneta NordbergDe två typer av läkemedel som används idag mot Alzheimers sjukdom har ingen botande effekt utan kan endast bromsa sjukdomsförloppet (se faktaruta). Effekten av dem varierar också, något som kan bero på att dosen inte är anpassad efter till exempel var i sjukdomsutvecklingen patienten befinner sig. Det tror Agneta Nordberg, professor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle vid Karolinska Institutet.

– Vi har med hjälp av PET-kamerateknik kunnat se att samma dos av läkemedlet påverkar hjärnan på olika sätt hos olika individer vilket ger varierande effekt av läkemedlet. I framtiden tror jag man bör individanpassa behandlingen i större grad, säger hon.

Många drabbade och anhöriga vittnar om betydelsen att få veta vad förändringar i minnet beror på. När symptomen dyker upp har förändringarna i hjärnan redan pågått en längre tid. Nyligen visade en rad forskare från bland annat Karolinska Institutet och Sahlgrenska akademin i en stor studie att dessa tidiga förändringar går att mäta med hjälp av biomarkörer i ryggmärgsvätska. Att det på detta sätt går att identifiera inte bara patienter med utvecklad Alzheimer utan även begynnande former av sjukdomen var ett genombrott då det har stor betydelse för just möjligheten att hitta och diagnostisera patienter tidigt. Forskare vid Karolinska Institutet har också utvecklat en teknik där man med hjälp av PET-kamera kan visualisera och diagnostisera sjukdomen.

– När det gäller att upptäcka förändringar och ställa diagnosen Alzheimers sjukdom har vi idag kommit mycket långt. Problemet är att vi inte har någon botande behandling att erbjuda den som fått en diagnos, säger Agneta Nordberg.

Hittills har de bromsmediciner som används inte heller visat sig ha någon effekt på tidiga former av minnesstörningar, så kallad mild kognitiv svikt. Enligt Agneta Nordberg kan det bero på att man i studierna inte tagit hänsyn till att mild kognitiv svikt inte självklart är ett förstadium till Alzheimers sjukdom.

– Endast runt hälften av de som har mild kognitiv svikt kommer att utveckla Alzheimers sjukdom. Vi kan med dagens kunskap skilja ut dessa patienter genom att studera mängden beta-amyloid i hjärnan. På så vis skulle man kunna göra en bättre studie där just de patienter som riskerar att utveckla sjukdomen valts ut. Kanske skulle man då kunna visa att läkemedlen faktiskt har en bromsande effekt även på dessa tidiga former av sjukdomen, säger hon.

Bild på Bengt WinbladEtt stort hopp står nu till att hitta läkemedel som kan bota Alzheimer. Agneta Nordberg menar att man inte ska glömma bort att dagens försök att hitta botande mediciner, som i de flesta fall bygger på den så kallade amyloidkaskadhypotesen (att ansamlingar av betaamyloid står för nedbrytningen av hjärnans nervceller), endast pågått i 10-20 år. Inom läkemedelsutveckling är det en kort tid. Bengt Winblad, professor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle vid Karolinska Institutet, är inne på samma linje.

– De mediciner som används idag är "första generationens läkemedel" mot Alzheimers sjukdom. Patienterna blir inte bättre av behandlingen, men de slutar att försämras, säger han.

Bengt Winblad är chef för Swedish Brain Power, en tvärvetenskaplig nationell satsning på neurodegenerativa sjukdomar som bland annat har målet att förbättra behandlingen av Alzheimers sjukdom. Kopplat till Swedish Brain Power finns vid Karolinska Institutet KI-Alzheimer disease research center där Lars Tjernberg är en av de forskare som bedriver intensiv forskning för att hitta nya läkemedel. Han driver två forskningsprojekt med målet att hitta substanser som antingen förhindrar bildning av beta-amyloid eller som hindrar att den ansamlas. I ett projekt undersöker han möjligheten att hämma ett av de två enzymer som deltar i produktionen av beta-amyloid, så kallat gammasekretas, för att på så vis hindra att proteinet bildas.

– Problemet är att samma enzym behövs för produktionen av många andra viktiga proteiner. Vi försöker nu hitta ett sätt att hämma bildningen av just beta-amyloid utan att störa produktionen av andra proteiner, säger han.

Lars Tjernberg var också tillsammans med sina kollegor vid Karolinska Institutet först med att hitta olika ämnen som när de binder till beta-amyloid hindrar det från att klumpa ihop sig. Han letar nu vidare efter fler lämpliga molekyler med denna egenskap. Ett annat sådant ämne är curcumin, ett färgämne som finns i curry och gurkmeja. Om det kan användas i behandling mot Alzheimers sjukdom testas just nu i USA.

Bild på Lars Tjernberg– Kanske får man bäst effekt om man kombinerar dessa två strategier, alltså dels ger ett läkemedel som minskar bildningen av beta-amyloid och dels ett som hindrar ansamlingen av det beta-amyloid som ändå bildas, säger Lars Tjernberg.

Han har även ett samarbete med Kungliga tekniska högskolan där man försöker hitta sätt att visualisera och studera mellanformerna av ansamlat beta-amyloid, något som idag är svårt. På senare år har forskarna börjat tro att det kanske är mellanformerna och inte placken, som är giftigast.

En tredje tänkbar behandlingsmetod är vaccin, där kroppens eget immunförsvar stimuleras att bilda antikroppar mot betaamyloiden alternativt att antikroppar produceras utanför kroppen och tillförs patienten. Båda dessa två varianter av vaccin testas för närvarande i tidiga studier av professor Bengt Winblad med kollegor.

– Just nu undersöker vi om vaccinet är säkert och i vilka doser det bör ges. Tidigare försök att ta fram vaccin har stoppats på grund av allvarliga biverkningar men dessa nya vaccin har än så länge enbart visat lättare biverkningar. Vi hoppas därför mycket på att de även ska stoppa sjukdomsutvecklingen hos patienter, säger han.

Fortfarande är det oklart varför vissa drabbas av Alzheimers sjukdom och detaljerade kunskaper om hur sjukdomen orsakar skador på hjärnans nerver saknas.

– Den som hittar den pusselbit som idag saknas för att helt förstå förloppet kan vara en nobelpriskandidat, gissar Agneta Nordberg.

Kanske skulle det också öppna för helt nya behandlingsstrategier i framtiden.

Viktiga genombrott i Alzheimer-forskningen

Bengt Winblad listar viktiga genombrott i Alzheimerforskningen:

1906 Den tyske neuropatologen och psykiatern Alois Alzheimer presenterade för första gången bilder från en demenssjuk före detta patients hjärna som visade plack och fibrillnystan.

1910 Emil Kraepelin benämnde för första gången i en lärobok sjukdomen Alzheimer efter dess upptäckare.

1976 Bristen på acetylkolin, som behövs vid nervsignalering, avslöjades. Det lade grunden för de läkemedel som används idag.

1984 Glenner och Wong identifierade proteinet beta-amyloid i placken.

1986 Proteinet tau beskrevs i fibrillnystan.

1992 Mutationer i den gen som kodar för det protein som deponeras i plack identifieras i en engelsk och en svensk familj.

1993 Mutation i genen apolipoprotein E kopplades ihop med Alzheimers. Första läkemedlet mot Alzheimers sjukdom, en acetylkolinesterashämmare, registrerades i USA.

2002 En ny form av läkemedel, NMDA-receptorblockerare, registrerades.

Text: Cecilia Odlind. Publicerad i Medicinsk Vetenskap nummer 3, 2009.

DemensNeurovetenskap