Genetiska varianter bakom hjärtkärlsjukdom

Ackumulering av lipider, fetter, har en stark koppling till insulinresistens och bristfällig ämnesomsättning (metabolism), vilket ökar risken för hjärtkärlsjukdomar. Ewa Ehrenborg, professor i molekylär kardiovaskulär medicin, och hennes forskargrupp studerar hur olika genetiska varianter, så kallade single nucleotide polymorphisms (SNP), påverkar uttryck och funktion hos några proteiner som visat sig betydelsefulla för cellernas lipidmetabolism.

- Vi analyserar hur proteinernas förändringar i uttryck och funktion, beroende på SNP, kan kopplas till metabola faktorer och vara en bidragande faktor till hjärtkärlsjukdom, säger Ewa Ehrenborg.

Intracellulära lipiddroppar

Så länge fettet lagras i lipiddroppar och inte metaboliseras, är det ingen fara, förklarar Ewa Ehrenborg. Det är när fettdropparna spjälkas till fria fettsyror som problem uppstår. Men varför de då blir farliga, är någonting som forskningen nu söker svar på.

Lipiddropparna lagras intracellulärt utanför cellkärnan, och det är från dem som cellens energi hämtas. Fettutsöndring är en komplicerad process och sker i form av lipidpartiklar från lever och tarm.

- Proteinet MTTP (mikrosomalt triglycerid transfer protein) är aktivt involverat vid utsöndringen av fettpartiklar till blodbanan för vidare transport till vävnader som behöver energi inklusive levern där de metaboliseras.

Ett protein med avgörande betydelse för fettackumuleringen i celler och vävnader är ADFP (adipocyt differentieringsrelaterat protein). Proteinet är direkt korrelerat till mängden fett och är exempelvis uppreglerat i leverceller i samband med fettlever.

Intressanta målproteiner

När fettpartiklarna spjälkas ned till fettsyror transporteras de till cellkärnan, där de kan binda till PPARD-receptorn (peroxisom proliferator aktiverad receptor delta). Receptorns aktivitet regleras bland annat av fett från kosten och den fungerar därmed som en metabol sensor.

Genom att binda fettsyror styr PPARD många av de gener som är involverade i kroppens glukos- och lipidmetabolism. Också proteinerna MTTP och ADFP, som är centrala för cellers fettomsättning, regleras av PPARD, säger Ewa Ehrenborg.

- ADFP, MTTP och PPARD är alla potentiellt intressanta målproteiner för behandling av metabola tillstånd och hjärtkärlsjukdomar.

I samarbete med kolleger vid Umeå universitet studerar forskargruppen barn som föds med en mutation i MTTP-genen. Det är ett ovanligt tillstånd som drabbar cirka ett barn på miljonen.

- De här barnen har en fettinlagring främst i tarm och lever, vilket gör att de måste äta en fettreducerad specialkost och få tillskott av fettlösliga vitaminer. De växer också dåligt och drabbas av fettrika diarréer. Men samtidigt som barnen är sjuka, visar deras föräldrar inga tecken på sjukdom.

Genvarianter med risk för hjärtinfarkt

Medan mutationen av MTTP-genen är ett ovanligt tillstånd, bär cirka 25 procent av befolkningen på specifika varianter av den här genen.

Detta innebär i regel inga problem, såvida det inte finns en dubbel genuppsättning. Vid extrem stress som exempelvis hjärtinfarkt finns då en tre gånger ökad risk att avlida, trots att dessa personer har lägre LDL-nivåer, säger Ewa Ehrenborg.

Vid syrebrist sker en akut ansamling av fett i hjärtat och MTTP har visat sig spela en central roll för att utsöndra dessa toxiska fetter, förklarar hon.

- Vid en hjärtinfarkt förmår hjärtat hos de här patienterna inte eliminera fettet, utan det ackumuleras, vilket försämrar deras prognos radikalt.

I ett samarbete med forskare vid Sahlgrenska akademien i Göteborg undersöks nu patienter med misstänkt kranskärlssjukdom för att studera hur hjärtfunktionen skiljer sig åt hos dessa personer beroende på deras genotyp.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till samhälle" 2011.

Om forskningsämnet

Typ 2-diabetes, insulinresistens, bukfetma, förhöjda blodfetter och högt blodtryck ingår i det så kallade metabola syndromet och är viktiga och kända riskfaktorer för insjuknande i hjärtkärlsjukdomar. Det metabola syndromet karakteriseras av en ökning av fria fettsyror i blodplasma samt ökad inlagring av fett i kroppsorgan och vävnader.

Ewa Ehrenborgs forskning studerar varför fettet lagras på fel ställen i kroppen, det vill säga inte främst i fettväv utan även i hjärta, lever, muskler och vita blodkroppar, företrädesvis makrofager.

Länkar

Hjärt-kärlsjukdomarProfessor