Farliga blodfetter i fokus

Hjärt-kärlsjukdomar som stroke, åderförkalkning och hjärtinfarkt utgör ett av våra största folkhälsoproblem. Länge har forskare känt till att höga blodfetter är en betydande riskfaktor och läkemedel har tagits fram som sänker nivåerna. Att på molekylär nivå kartlägga exakt vad som sker i kroppen är fortfarande ett hett område. Paolo Parini, professor i klinisk kemi vid institutionen för laboratoriemedicin, har tillsammans med forskarkolleger gjort flera banbrytande upptäckter. Det gäller bland annat två olika enzymer, ACAT1 och ACAT2, som båda har en viktig roll för kroppens förmåga att ta hand om kolesterol.

- Vi upptäckte att dessa enzymer har helt olika funktion och att de förekommer i olika typer av celler. Vi var först med att visa att ACAT2 finns i leverns hepatocyter. Vi vet nu att i människa finns ACAT2 också i tarmslemhinnans enterocyter, medan ACAT1 finns i alla kroppsceller. Ett övergripande mål är att förstå de mekanismer som reglerar uttrycket av ACAT2 hos människa och den roll enzymet har vid fettmetabolismen.

Paolo Parini förklarar vad som normalt sker i en hepatocyt för att reglera mängden kolesterol. Eftersom överskott av fritt kolesterol är toxiskt så sker med hjälp av enzymer en kemisk process, förestring, vilket innebär att kolesterolet via särskilda molekyler, fettsyror, kan förvandlas till en kolesterolester som senare antingen samlas i cellen eller utsöndras i blodet i så kallade lipoproteiner. Om det bildas för mycket ACAT2 påverkas processen så att det vi brukar kalla "det onda" kolesterolet, LDL, ändrar sin sammansättning och därmed också risken för åderförkalkning och andra hjärtkärlsjukdomar. Prekliniska studier har entydigt visat att om man hämmar ACAT2 så förhindrar det uppkomsten av åderförkalkning, gallstenssjukdomar och leverförfettning.

Paolo Parini och hans grupp är en av de få grupper i världen som har inriktat sina studier om ACAT2 också på människor. För att få tillgång till biopsier från tarm och lever samarbetar han bland annat med kirurger på Danderyds sjukhus och en klinik i Shanghai.

Många nya rön

Forskarna har helt nyligen identifierat faktorer som stänger av uttrycket av ACAT2. De har också med hjälp av molekylärbiologiska tekniker skapat särskilda cellinjer för att närmare studera mekanismerna bakom.

- Vi har nu selektiva ACAT2-hämmare som testas i prekliniska modeller. Men vi vill utveckla ännu bättre hämmare. Om det vi ser i våra prekliniska modeller och de studier vi gjort på människa håller, skulle en specifik ACAT2-hämmare kunna leda till lägre farliga blodfetter och minskad risk att utveckla hjärtkärlsjukdom och metabola syndromet.

Ett annat viktigt forskningsresultat är att uttrycket av ACAT2 är 40 gånger högre i tarmepitelets enterocyter än i hepatocyter och att tarmsystemet därmed skulle vara en lämplig måltavla för framtida läkemedel. Men det är viktigt, säger Paolo Parini, att inte ACAT1 samtidigt stängs av eftersom detta enzym, som finns i alla kroppsceller, alltid måste hållas aktivt för att cellerna inte ska ta allvarlig skada av för höga nivåer av fritt kolesterol. Men vad händer då när ACAT2 stängs av?

- Hepatocyter och enterocyter, det vill säga de enda celler som uttrycker ACAT2, kan hantera fritt kolesterol på olika sätt och skulle därför utan problem klara av en hämning av enzymet. Målet är inte att helt ta bort det utan att minska dess aktivitet.

Ytterligare ett resultat är att kvinnor har betydligt lägre aktivitet av ACAT2 än män och att aktivitet korrelerar till nivåer av "det goda" kolesterolet, HDL. Det skulle delvis kunna förklara varför kvinnor i regel drabbas senare i livet av hjärtkärlsjukdomar.

Studier i djurmodeller visar att det också går att se ett samband mellan aktiviteten hos ACAT2 och insulinkänslighet. Då ACAT2 stängs av ökar insulinkänsligheten och minskar leverförfettning. Paolo Parini har nu som mål att studera detta också hos människor.

Tre viktiga kriterier

I all forskning Paolo Parini bedriver har han ambitionen att uppfylla för honom tre viktiga kriterier:

  • Forskning ska vara hypotesdriven, inte metoddriven, alltså utgå från en hypotes som stegvis anpassas allteftersom ny kunskap kommer fram.
  • Forskning ska vara translationell, ha människan i fokus.
  • Forskning ska omfatta båda könen då metabolismen är olika hos kvinnor och män.

Även om Paolo Parini ägnar mest tid åt forskning har han fortfarande en fot kvar på kliniken. Han deltar i grundutbildningen av läkarstudenter, har doktorander och vidareutbildning av läkare inom sitt område.

Text: Ann-Marie Dock. Publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2012

Om forskningsämnet

Klinisk kemi studerar olika sjukdomar på molekylär nivå. Forskningen är såväl basal som klinisk. Med hjälp av analyser av proteiner och DNA-sekvenser kan forskare kartlägga olika mekanismer på molekylär nivå och därmed öka förståelsen hur sjukdomar uppkommer och identifiera nya terapeutiska mål. I det kliniska arbetet används resultaten för både diagnostik, uppföljning och behandling.

Länkar

EndokrinologiKemiProfessor