F XII - en central faktor för blodpropp och ödem

Thomas Rennés huvudsakliga forskningsområde ligger inom den kardiovaskulära medicinen med fokus på blodproppsbildning, inflammation och forskning kring det så kallade cellskelettet, det nätverk av proteinfibrer som ger cellen dess form och rörelseförmåga.

Koagulationsfaktor F XII (F12) har varit känd sedan mitten av 1950-talet då den upptäcktes av amerikanen John Hageman i samband med en operation. F XII kallas sedan dess även för Hagemanfaktorn. En tidig hypotes var att koagulationsfaktorn hade som funktion att stänga blodkärlsväggen så att en infektion i kärlet kunde hållas lokal.

- Fastän F XII nu har varit känd i drygt 50 år har den inte ansetts ha någon betydelse för uppbyggnaden av blodpropp, snarare tvärtom, säger Thomas Renné, professor i klinisk kemi.

Men hans forskargrupp har nu kunnat visa att F XII spelar en helt annan roll än vad som tidigare har varit känt. I försök med möss som saknar koagulationsfaktor F XII har man sett att de efter en kärlskada inte utvecklar någon blodpropp, trombos, vilket däremot vilda möss gör. Inte heller får de här försöksmössen någon ökad blödningsrisk.

- Mössen utan koagulationsfaktor F XII verkar också vara skyddade mot infarkt och stroke. Det här något oväntade resultatet pekar på att F XII har en avgörande roll för uppbyggnaden av tromboser, blodproppar. Tvärtemot vad man tidigare trott. Det gör den till en viktig måltavla för terapeutiska insatser mot blodpropp.

Exempelvis att vårdpersonalen inför en operation gör ett blodtest för att se om personen i fråga har faktor F XII i blodet eller inte, och utifrån detta bedömer riskerna för blodpropp respektive blödning. F XII förekommer normalt hos alla däggdjur, även om vissa människor helt kan sakna denna faktor. Forskargruppen har också kunnat visa att när man injicerat humant F XII i möss utan denna faktor, och med en kärlskada, började en trombos byggas upp i det skadade området.

- Tidiga försök med F XII-hämmare har nu påbörjats på djur för att studera om det här är ett säkert sätt att påverka koagulationen hos människa utan att man samtidigt riskerar någon blödning.

F XII är även involverad i aktiveringen av den inflammatoriska faktorn bradykinin, som via signaleringsmekanismer kan ändra uppbyggnaden av cellskelettet så att kärlväggens genomsläpplig ökar. Det är en mekanism som bakterier använder sig av i samband med inflammatoriska tillstånd. De övertar kärlcellernas förmåga att bilda bradykinin på sin yta för att för att kunna invadera den omgivande vävnaden.

F XII och ödem hos kvinnor

Forskargruppen har nyligen kunnat visa att en mutation i den gen som kodar för F XII kan associeras till en form av ärftligt ödem, HAE (hereditary angioedema) typ III. Ett ödem som nästan uteslutande förekommer hos kvinnor, på grund av sitt samband med höga östrogennivåer. Gruppen har i samarbete med en forskargrupp i Bonn kunnat visa att förhöjd plasmaaktivitet av F XII hos kvinnliga bärare av mutationerna leder till ökad produktion av bradykinin, vilket alltså kan bidra till utvecklingen av ödem.

- Så kallade C1-hämmare i blodet fungerar som en naturlig hämmare av F XII genom att påverka signalvägarna för bland annat bradykinin. En brist på C1-hämmare skulle följaktligen innebära en ökad risk för att utveckla den här ärftliga ödemformen.

Resultaten av studien är ett viktigt steg mot förståelsen av de molekylära processer som är involverade i den här typen av ödem. Det skulle på sikt kunna leda till bättre terapeutiska möjligheter.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

Koagulationsfaktor F XII förekommer normalt hos däggdjur och har tidigare ansetts sakna betydelse för koagulation. Thomas Rennés grupp har visat att möss som saknar F XII har en minskad blodproppsbildning, men ingen ökad blödningsrisk. F XII anses nu därför spela en kritisk roll för trombos men inte för hemostas.

Koagulationsfaktorn är även involverad i tillstånd som inflammation och ödemutveckling. Mutationer i den gen som kodar för FXII har visat sig ha ett samband med östrogen och en typ av ödem hos kvinnor.

Länkar

Hjärt-kärlsjukdomarKemiProfessor