Dynamiska mekanismer i cellen avgör hälsa - sjukdom

Ett illustrativt sätt att beskriva den oerhörda komplexitet som ryms inom genetiken är att utgå från de två meter långa kromatintrådar innehållande det DNA som ryms i cellkärnan i varje kroppscell.

- Om man då tänker på att vår kropp sammanlagt rymmer ofattbara cirka 60 triljoner celler och multiplicerar detta med två meter så blir det en väldigt lång sträcka om man skulle sträcka ut DNA-tråden. Så lång att vi faktiskt skulle komma ungefär till månen, säger Rolf Ohlsson, professor i genomisk integritet.

- Det finns en oerhörd dynamik i det genetiska systemet, och också en plasticitet i hur det fungerar. Det är exempelvis oerhört viktigt att alla bitar finns på de ställen där de förutsätts vara.

Arvsmassan komprimeras i cellkärnan 100 000 gånger med hjälp av kromatin. Detta består förutom av DNA också av proteiner med specifika egenskaper som påverkar hur olika arvsanlag blir tillgängliga för olika nyckelfaktorer. Dessutom interagerar olika kromosomer med varandra för att påverka arvsmassans funktion. I en cellkärna sker hela tiden minst 50 miljoner interaktioner inom och mellan de olika kromosomerna, vilket ger stabilitet åt cellen.

- Det här gör att vi går in med olika förutsättningar i en sjukdomsbild. Det får betydelse för komplexa sjukdomar som exempelvis cancer och schizofreni.

Vissa typer av celler har mer dynamik i dessa kromosomala nätverk än andra. Exempelvis stamceller som har egenskaper som gör att de kan differentieras, specialiseras, till många olika typer av celler. Egenskaperna hos de olika celltyperna bestäms av vilka proteiner cellen bildar och celldifferentieringen beror därför på vilka gener som aktiveras under mognadsprocessen.

Epigenetik bakom cancerutveckling

I samband med celldelning, mitos, expanderar cellkärnorna upp till sex gånger sin storlek och kromosomerna bildar så kallade kromosomala territorier, som styr arvsmassans funktion. Dessa territorier kan på olika sätt blandas med varandra; en process som kan rubbas av så kallade epigenetiska förändringar. Epigenetik är nedärvd information som sker från cell till cell, till och med från förälder till barn, och som inte direkt beror på DNA sekvensen. Denna information måste etableras och kopieras med stor säkerhet eftersom den påverkar när, var och hur arvsanlagen fungerar under normala biologiska omständigheter. Man vet exempelvis att genetiska och epigenetiska mekanismer interagerar för att driva på en cancerprocess. De kromosomala nätverken, som utgör en specialiserad typ av epigenetisk mekanism, kan sannolikt känna av cellens omgivande miljö, som kan ändras dramatiskt i samband med en cancerutveckling.

- Vi tror att cancerceller hos vuxna uppstår via epigenetiska förändringar i vävnadsspecifika stamceller, bland annat i samband med bröstcancer och tjocktarmscancer. När det gäller barncancer har epigenetiska rubbningar skett i könscellerna hos någon av föräldrarna.

- Det här gör att vi idag betraktar all cancer som en enda sjukdom med en gemensam utgångspunkt; det vill säga epigenetiska förändringar, men med olika yttringar, säger Rolf Ohlsson.

- Eftersom epigenetiska rubbningar, så kallade epimutationer, är ca 10 000 gånger vanligare än genetiska mutationer, är det sannolikt att uppkomsten av cancer har ett epigenetiskt ursprung i normala, vävnadsspecifika stamceller, både när de gäller barn och vuxna.

Forskargruppens studier av hur arvsmassans funktion styrs av kromosomala nätverk ska förhoppningsvis leda till ökad förståelse av hur epimutationer kan störa nätverkens struktur och funktion. Liksom till ökad kunskap om hur repareringsmekanismer i DNA kan gripa in i de här processerna.

- Vi fokuserar på rubbningen av dessa nätverk genom att studera specifika stamceller från cancerpatienter.

- Generellt har vi två så kallade alleler för varje gen, en från vardera föräldern. I upp till 15 procent av dessa gener är bara en av dessa alleler aktiv i olika kombinationer som skiljer sig åt mellan olika individer. Detta fenomen, som kallas för mono-allelisk expression, gör att det finns en oerhört stor variation mellan personer när det gäller egenskaper, säger Rolf Ohlsson.

- På epigenetisk nivå bestäms sådana skillnader som vilken hår- eller ögonfärg vi får eller hur pass långa vi blir. Generellt är det upp till 15 procents epigenetiska skillnader mellan olika människor. Vi tror att dessa variationer till en del styrs av de kromosomala nätverken och att vissa nätverkskombinationer skyddar oss mot exempelvis cancer.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

Genomet, vår arvsmassa, är bundet till proteiner och bildar 46 långa så kallade kromatintrådar innehållande DNA med olika gener. Inför varje celldelning, mitos, packas kromatintrådarna ihop så att kromosomerna blir synliga och arvsmassan kan kopieras över till den nya cellen. Rolf Ohlsson har upptäckt att kromosomerna bildar nätverk som styr arvsmassans funktion och som kan rubbas epigenetiskt, via en nedärvd extragenetisk information från cell till cell. Genetiska och epigenetiska mekanismer interagerar exempelvis vid en cancerutveckling.

Länkar

GenomikProfessor