De gör forskningen en björntjänst

Tänk dig en patient som vräker i sig mat, snabbt ökar till 100 kilo i vikt och sedan lägger sig orörlig i sängen för att helt sluta äta, dricka och kissa. Efter ungefär ett halvår i detta tillstånd kvicknar patienten plötsligt till, kliver upp ur sängen och mår prima. Omöjligt? Inte för en björn. Just därför är det blåbärsälskande djuret högintressant för njurforskare.

En människa hade dött under dessa villkor, sannolikt till följd av njursvikt, högt kalcium eller blodpropp. I långvarigt sängläge löper vi också risk för muskelförsvagning, liggsår och urkalkning av skelettet. Men björnarna ligger där, svårt njursjuka, och sedan vaknar de när våren kommer och lufsar ut ur idet. Vi är väldigt nyfikna på vad som gör att de klarar denna extrema prövning, säger Peter Stenvinkel, professor i njurmedicin vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik vid Karolinska Institutet.

Han är en av de forskare som samarbetar inom det Skandinaviska björnprojektet som startade 1984. Projektets syfte var från början att förvalta brunbjörnstammen väl, men numera ingår även forskare som hoppas få nya kunskaper om hur björnen har anpassat sig till sin extrema situation för att på så sätt förstå mänsklig fysiologi och sjukdom bättre.

Via radio- eller GPS-sändare i halskragar följs ett antal björnar, som söks upp för sövning och provtagning i februari samt under sommaren. Det har gett utdelning. Peter Stenvinkel och hans forskarkollegor har nu tillgång till blod- och muskelvävnadsprover från björnar i sommaraktivt och vintersovande tillstånd.

– Det här projektet är unikt i sitt sammanhang. Andra forskare har följt värden från björnar under olika årstider, men det har varit djur på zoo. Vi har sommar- och vintervärden från samma individer, som vistas i sin naturliga miljö, säger han.

Det är en biologisk prövning av rang som björnarna utsätts för under sin vintervila. Förutom vatten och koldioxid via utandningsluft lämnar inget kroppen, och den lilla mängd urin som njurarna producerar återtransporteras till blodomloppet, utan att ge symtom på urinförgiftning. Björnarna dricker inte, utan omvandlar fett till vatten och energi – och det i sådan mängd att de klarar av att föda barn och amma under vilan. Kroppstemperaturen är endast lätt sänkt och de behåller nästan full muskelmassa.

Just musklerna intresserar Gustavo Nader, forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi. Hans förhoppning att är komma på hur björnarna håller sina muskler intakta och i bästa fall få fram en strategi för att bromsa eller förhindra muskelförsvagning hos människor.

– Musklerna är extremt viktiga organ, som tillverkar ämnen av betydelse för andra funktioner i kroppen. Vid många sjukdomar, som cancer, hjärtsvikt och njursjukdom, finns ett tydligt prognostiskt samband, där mer förlorad muskelmassa innebär en sämre prognos. Att förhindra muskelförsvagning skulle förbättra prognos och livskvalitet vid en rad sjukdomar – och även vid det naturliga åldrandet, säger Gustavo Nader.

Han undersöker om serum från björnens blod innehåller något som skyddar muskler från nedbrytning. I försök prepareras mänskliga muskelceller med blodserum från björn taget under sommar- respektive vintersäsong. Sedan utsätts muskelcellerna för olika nedbrytande behandlingar, som höga doser kortison. Hypotesen är att blodserum från björn i vinterdvala skyddar muskeln. I nästa led är målet att identifiera vad som ger denna skyddande effekt.

En annan möjlighet är att muskelcellerna hos björnen innehåller gener som skyddar från nedbrytning under orörlighet. För att ta reda på det ska Gustavo Nader och hans kollegor undersöka vävnadsprover för att se vilka gener som är på- respektive avslagna under sommar- respektive vinterhalvåret.

– Det är inte så enkelt som att nedbrytningen upphör under vinterhalvåret hos björnen, som då får behålla sin muskelmassa. Det måste nybildas proteiner i musklerna. Men för att göra det måste äldre protein bort. Därför måste både den nedbrytande och den uppbyggande metabolismen vara aktiv hos björnen även under vintern. Jag vill undersöka den balansen och jämföra med hur den ser ut under sommaren, säger Gustavo Nader.

Forskare från USA har tidigare visat att björnar under vinterdvalan har kraftigt förhöjda värden av kreatinin, en restprodukt från musklerna som i vanliga fall filtreras bort av njurarna. Värdet visar hur effektivt njurarna arbetar och björnarna sänker sin filtrationstakt med 70 procent under dvalan. Hos en människa innebär det livshotande njursjukdom, där också värdet av urea, urinämnet, är förhöjt, eftersom njurarna inte kan filtrera bort det.

Men björnar har inte förhöjda värden av urea under vinterdvalan. Tvärtom har de lägre värden än under sommarhalvåret. Eftersom urea omöjligt kan lämna kroppen via urin måste de återanvända urinämnet på något sätt – oklart hur.

– Hur det går till vill vi väldigt gärna förstå. Kommer vi på mekanismen kan det bana väg för nya behandlingar vid njursjukdom, säger Peter Stenvinkel.

En av forskarlagets teorier går ut på att urea förs till tarmen via blodbanan, där den exponeras för särskilda tarmbakterier som kan tillverka ureas – ett enzym som bryter ned urea till ammoniak. Den kvävehaltiga ammoniaken skulle sedan användas för proteinbildning, en viktig pusselbit för att bygga muskler.

Om forskarnas hypotes stämmer använder björnen urea som en byggsten i sitt sovande, biologiskt slutna vintersystem. Det skulle förklara varför björnarna har ett lägre värde av urea under vintern trots att de inte kissar – samt hur de behåller sin muskelmassa under vintern.

– Björnen är en metabolisk magiker, säger Peter Stenvinkel.

Han vill förstå vad som styr björnens märkliga och skyddande ämnesomsättning. En teori är att förändringar i kosten inför vinterdvalan har en avgörande roll. Under sensommar och höst kan en björn äta upp mot 250 000 bär varje dag. Möjligen kan det påverka den flora av tarmbakterier, som forskarna tror har betydelse för hanteringen av urea. En annan ledtråd kan vara att bären innehåller ämnet resveratrol, som har visat sig kunna stimulera en transkriptionsfaktor, Nrf-2, som i sin tur kan aktivera cellskyddande gener.

Det här är ännu ganska lösa spekulationer. Men de kan inspirera njurforskare till nya frågeställningar – och det behövs, säger Peter Stenvinkel. Han beskriver det senaste decenniets njurforskning som kantad av besvikelser, där flera behandlingar i stora studier tyvärr inte har visat sig förbättra dialyspatienters överlevnad. I dag fi nns ett fåtal angreppssätt för att bromsa etablerad njursjukdom, däribland blodtrycksmediciner. Annars är en vanlig rekommendation att äta proteinfattig kost, eftersom protein belastar njuren – något som har varit känt mycket länge. När njursjukdomen blir mer avancerad med svår urinförgiftning, då återstår endast dialys eller njurtransplantation. Patienter som får dialysbehandling har hög dödlighet – nära hälften dör inom fem år, vilket är sämre siffror än vid till exempel leukemi.

– Njurforskningen står tyvärr och stampar och vi behöver nya angreppssätt. Att söka medicinska svar genom att studera djur som har anpassat sig till extrema situationer är ett sätt att tänka nytt. Då kan vi lära oss hur naturen löser till exempel halvårslång njursvikt hos björnen, ett problem som evolutionen har tagit tusentals år på sig för att lösa, säger Peter Stenvinkel.

Han får medhåll av Jonas Axelsson, forskare i njurmedicin vid institutionen för biokemi och biofysik, MBB. Han beskriver vanliga försöksdjur som viktiga och användbara för forskningen – men samtidigt väldigt problematiska, eftersom framavlade djurmodeller rent genetiskt står långt ifrån djur som faktiskt klarar av att leva i naturen.

– Många arter har redan utprövade lösningar på olika biologiska problem, och dem kan vi lära oss av. Men ur en forskningssynvinkel är det besvärligt att det råder större genetisk variation mellan individer i naturen. Samtidigt – när man väl lyckas identifiera ett mönster är det troligen en betydelsefull funktion man har upptäckt, säger Jonas Axelsson.

Att studera naturen för att lösa mänskliga problem kallas biomimetik eller biomimik, eller på engelska; biomimicry. Metoden har lett till upptäckter inom spridda områden. På Karolinska Institutet har forskare lyckats tillverka spindeltråd, som är extremt stark, och nyligen presenterades en studie om hur salamandrar återskapar förlorad vävnad, som en tappad svans, vilket på sikt eventuellt kan ge kunskap om hur man kan återskapa förlorad vävnad hos människor.

Men även utanför medicinen kan naturen vara förebild. Termiter kan bygga bon med jämn temperatur och god ventilation, något som arkitekter har försökt efterlikna. Hajarnas hud är förebild för en baddräkt som får oss att simma snabbare och japanska designers har sneglat på fåglar för att konstruera mer tystgående tåg – för att nämna endast några exempel där djur har inspirerat till ny teknik eller design.

Att studera vilda djur är dock betydligt mer bökigt än att undersöka laboratoriedjur. Det vet Jonas Axelsson. För några år sedan bekostade han sin egen resa till Brasilien för att samla vävnadsprover. En lokal guide visade vägen i den täta och taggiga vegetation, cerrado, som dominerar området. Efter en dagsmarsch i den extremt artrika faunan nådde de en fladdermusgrotta med hundratals sovande djur. Några fångades in och togs med från grottan för att artbestämmas av forskare i zoologi i Brasilien. Nu ligger njurar, hjärta, tarmpaket, urinblåsa och lever från tolv fladdermöss i frysboxen på Jonas Axelssons laboratorium.

Fladdermössen hör till två olika arter: en blodsugande, som livnär sig på endast blod, och en vegetarian, som lever på endast frukt.

– Jag ville jämföra två djur som evolutionärt har hört samman ganska nyligen, och som är genetiskt sett mycket lika, samtidigt som de har utvecklats åt helt olika håll vad gäller njurfunktionen, säger Jonas Axelsson.

Den blodsugande fladdermusen måste hantera stora mängder protein medan den fruktätande slipper denna belastning på njuren. Protein bryts ned till restprodukten urea, och de ureavärden som uppmäts hos den blodsugande fladdermusen skulle knappt vara möjligt att uppnå för en människa, eller innebära mycket svår njursjukdom. Jonas Axelsson är nu på jakt efter den mekanism som gör att den blodsugande fladdermusen kan hantera dessa nivåer. En första undersökning, där njurarna undersöktes visuellt efter genomskärning, visade att de båda arternas organ är lika stora och ser likadana ut. Lovande, ur ett forskarperspektiv, eftersom det innebär att förklaringen troligen finns inne i njuren, på cellnivå.

– I dag tenderar vi att betrakta njuren närmast som ett storleksfilter. Men systemet är mer sofistikerat än så, bland annat kan det läsa av kroppens behov, exempelvis genom att anpassa hur stor volym vatten som ska gå tillbaka in i blodbanan. Jag tror att tubulussystemet har en mer aktiv funktion, där bland annat viss nedbrytning av produkter kan ske, vilket är betydligt mer komplext än endast filtrering, säger Jonas Axelsson.

Han tänker sig att den blodsugande fladdermusen kanske inte alls filtrerar bort urea, utan i stället bryter ned ämnet, eventuellt genom att producera ett enzym – kanske ureas. För att undersöka saken studerar han RNA i celler i en specifik del av njurens filtrerande rörsystem. Det kan ge ett svar på vilket protein tubuluscellerna håller på att producera – kanske det enzym han hoppas kunna identifiera.

– Om fladdermössen skulle kissa ut urea så som människor gör skulle det vara meningslöst för dem att äta. De måste bryta ned ämnet på något sätt och göra om det till socker och aminosyror. Jag har nu börjat leta efter denna nedbrytande funktion i tubuluscellerna. Hittar jag den inte där hoppas jag kunna leta vidare i levern, säger Jonas Axelsson.

Fakta : Triss i överlevnad

Syrebrist, diabetes – eller en gigantisk köttbit. De här tre djuren har utvecklat väldigt speciella sätt för att klara biologiska utmaningar:

Elefantsälen (Mirounga) – skyddad från syrebrist. När sälen dyker prioriteras syreförsörjning till hjärna och hjärta. Pulsen sjunker kraftigt och blodcirkulationen till stora delar av kroppen stängs av, som till exempel till musklerna, huden, njurarna, levern och mjälten. Vissa sälarter kan vara under ytan i en och en halvtimme utan att deras organ tar skada av syrebrist. 

Kolibrin (Trochilidae) – skyddad från diabetiska komplikationer. Denna lilla fågel lever på mycket stora mängder nektar, som till ungefär en fjärdedel består av olika sockerarter. Sockret omvandlas till fett, vilket efter några timmar orsakar en alldeles vit, fet lever. Blodsockervärdet är efter en måltid mycket högt. Hur kolibrin skyddar sig från diabetiska komplikationer med skador på blodkärl, njurar och ögon är inte känt.

Tigerpytonorm (Python molurus) – får större hjärta vid behov. Den burmesiska tigerpytonormen kan bli över fem meter och finns huvudsakligen i sydöstra Asien. För att metaboliskt kunna hantera sina glesa men gigantiska måltider kan tigerpytonormen tillfälligt öka volymen av fl era organ, framför allt hjärtat, men också levern och njurarna. Att komma på hur det går till skulle ge ledtrådar för behandling av bland annat hjärtsvikt.

Text: Annika Lund, publicerad i tidskriften Medicinsk Vetenskap, nummer 2, 2014.

Njurmedicin