Aktiverat p53 skyddar mot cancer

Galina Selivanova kan räknas som en av pionjärerna inom forskningen kring p53 - ett protein med central roll i skyddet mot cancer. Hon var på mitten av 90-talet först med att upptäcka en molekyl (peptid 46) som fick muterat p53 att åter fungera normalt. 

- Vid den tidpunkten möttes jag av stor skepsis också bland ledande cancerforskare, men fortsatta studier visade att jag hade rätt och har lett till att forskningen tagit en ny riktning. Det innebär också ett nytt steg i arbetet med att ta fram nya läkemedel mot cancersjukdomar.

p53 finns i kroppens alla celler. Det har förmåga att aktivera genetiska program som får skadade celler att sluta dela sig och växa eller att begå självmord (apoptos) och försvinna. I mer än hälften av alla cancertumörer är genen för p53 muterad och fungerar därför inte som skydd. Att funktionen är satt ur spel kan också bero på att p53 inaktiverats genom att binda till en annan molekyl, vilket gör att p53 blockeras.

De lovande resultaten av peptid 46 och fortsatta studier om p53 fick Galina Selivanova att tillsammans med professor Klas Wiman vid Karolinska Institutet leta efter andra molekyler som kan tänkas reaktivera muterat p53. Det skedde genom screening av ett kemiskt bibliotek från National Cancer Institute i USA som har utvalda substanser med olika strukturer.

- Det var så vi kunde identifiera en liten molekyl kallad PRIMA-1 (p53 reactivation and induction of massive apoptosis). Försök har visat att den kan återställa funktionen hos p53 vid olika typer av mutationer. Det tycks vara den hittills mest lovande substansen för att reaktivera p53, säger Galina Selivanova.

De första kliniska försöken

Sommaren 2009 startade de första kliniska försöken med PRIMA-1. Det är en fas I/II-studie, som omfattar cirka 20-25 patienter med akut myeloisk leukemi eller med prostatacancer. Syftet med studien är att ta reda på om substansen, som ges i successivt höjda koncentrationer, ger några biverkningar och om den påverkar cancerceller. Prövningen görs av Aprea AB, ett litet bioteknikföretag som har som mål att utveckla nya cancerläkemedel och där Galina Selivanova är en av grundarna.

- Vi räknar med att ha resultaten klara under året och att vi förhoppningsvis ges finansiella möjligheter att fortsätta med en fas II-studie nästa år. Den studien skulle omfatta, förutom patienter med akut myeloisk leukemi, förhoppningsvis även patienter med malignt melanom.

Drogen har alltså förmåga att "reparera" skador hos proteinet p53 så att den blir aktiv igen. Den kan användas vid alla typer av cancer. Det kan också bli aktuellt att ge den tillsammans med andra cancerläkemedel, som redan finns på marknaden.

Molekylen RITA

Galina Selivanova och hennes forskargrupp har identifierat ytterligare en molekyl kallad RITA (reactivation of p53 and induction of tumor cell apoptosis). Till skillnad från PRIMA-1 som används vid muterat p53 verkar RITA på tumörceller som inaktiverats genom att binda till en annan molekyl, MDM-2. RITA häver denna blockering med följden att mängden p53 ökar och tumörcellerna dör. RITA har däremot ingen toxisk effekt på normala celler.

I två aktuella studier visar Galina Selivanova och hennes forskargrupp bland annat att RITA kan användas för att återställa funktionen också vid muterat p53 i tumörceller från lung- bröst- och koloncancer. Gruppen undersöker nu mer i detalj genom vilka mekanismer PRIMA-1 och RITA verkar. Samtidigt genomför man nya genomsökningar i kemiska bibliotek för att hitta ytterligare molekyler som kan påverka utvecklingen av cancer.

- Min strategi är att ha ett tvärvetenskapligt förhållningssätt i våra studier vilket innefattar bland annat molekylär- och cellbiologi, musmodeller, strukturbiologi, medicinsk kemi, kliniska prövningar och bioinformatik. Jag använder också små molekyler riktade mot p53 för att söka svar på nya frågor kring p53 biologi. Min förhoppning är att forskningen ska leda till nya läkemedel mot olika tumörsjukdomar och vi tycks vara på god väg, säger Galina Selivanova.

Text: Ann-Marie Dock, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2010

Om forskningsämnet

p53 är en så kallad tumörsuppressorgen med central roll för att skydda mot cancer. p53 slås på vid olika former av "stress" som kan drabba celler, till exempel DNA-skador, syrebrist eller då onkogener aktiveras. Mängden p53 ökar då snabbt och cellens självmordsprogram startar. Om p53 inte fungerar normalt kan de celler som är skadade överleva, vilket ökar risken för cancer. Galina Selivanovas forskning är inriktad på att återge p53 dess cancerdödande effekt och att utveckla nya läkemedel vid olika tumörsjukdomar.

Länkar

Cancer och onkologiMolekylerProfessor