Ah-receptorn - central aktör bakom positiva och negativa hälsoeffekter

Giftiga kemikalier i arbetsmiljön är i stor utsträckning desamma som de kemikalier vi utsätts för i den yttre miljön. Även om halterna oftast är högre i arbetsmiljön.

- Många av dessa ämnen binder till Ah-receptorn, som också brukar kallas dioxinreceptorn, säger Agneta Rannug, professor i molekylär arbetsmiljömedicin. Vi studerar hur toxiska och carcinogena ämnen verkar i kroppen, exempelvis vilka celler som skadas och hur dessa skador uppkommer. En viktig målsättning är att förklara varför vissa personer är mer känsliga än andra för de ämnen som verkar via bindningen till Ah-receptorn.

Som namnet antyder binder bland annat dioxiner till Ah-receptorn. Det är en grupp svårnedbrytbara ämnen, som stör en mängd viktiga signalfunktioner, bland annat hormonregleringen. Dioxiner bildas oavsiktligt i samband med vissa kemiska processer och förekommer därför globalt som förorening i fettvävnad hos människor och djur.

Även benso(a)pyren binder till Ah-receptorn. Det är ett aromatiskt kolväte som bland annat förekommer i tobaksrök, röken från vedeldning och bilavgaser.

Påverkar huden

Ah-receptorn, som uttytt står för arylhydrocarbon-receptorn, är en allmänt förekommande receptor som finns uttryckt i de flesta av kroppens celler och som fungerar som en viktig transkriptionsfaktor. Men det saknas fortfarande kunskap om receptorns alla naturliga funktioner.

- Ett kroppseget ämne som binder till Ah-receptorn är aminosyran tryptofan, en av kroppens mer ovanliga aminosyror som bland annat har en funktion som grundform för många hormoner.

- Tryptofan binder normalt mycket svagt till Ah-receptorn. Men om aminosyran belyses med ljus, binder den desto starkare och omvandlas då till den ljusaktiverade formen FICZ. Den upptäckten gjorde jag av en slump under min vistelse som post doc i USA.

Försöken med belyst tryptofan har gjorts i cellstudier. Resultaten har lett fram till hypotesen att Ah-receptorn även hos människa skulle ha en funktion som signalförmedlare av ljus. Att den genom aktiveringen med ljus bidrar till att anpassa oss till detta. Enligt hypotesen skulle den också spela en roll i hudens respons på UV-strålning, exempelvis stimulering av celltillväxt och pigmentering.

- Hypotesen styrks av det faktum att om människor utsätts för höga halter dioxinliknande ämnen, som alltså binder starkt till Ah-receptorn, får det störst effekt på huden. Den bäst kända toxiska effekten är klorakne, en allvarlig form av akne, och man ser också i många fall ökad pigmentering i naglar och hud.

- Dioxin är kanske det mest skadliga ämne som människan har framställt. De flesta minns säkert den ukrainske presidentkandidaten Viktor Jusjtjenko och hans skadade ansikte då han för några år sedan förgiftades med tetraklordioxin (TCDD).

Central roll

Men det är inte bara toxiska ämnen som binder till Ah-receptorn, totalt aktiveras den av hundratals olika ämnen. Några av dem är fytokemikalier, beståndsdelar i olika sorters frukter och grönsaker som tillskrivs positiva effekter på hälsan, bland annat genom sina starka färgpigment.

- Det innebär att Ah-receptorn även skulle kunna ligga bakom de hälsosamma effekterna av färgstarka frukter och grönsaker. Forskningen kring Ah-receptorns funktion är central för förståelsen av många hälsoeffekter orsakade av vår livsstil, som vad vi äter respektive vad vi utsätts för. Ett konkret exempel är bilavgasernas negativa inverkan i såväl arbetsmiljön som den yttre miljön.

- Deras skadliga effekter på hälsan, genom att bland annat orsaka cancer, hjärt-kärlsjukdom och lungskador, sker sannolikt till stor del via aktiveringen av Ah-receptorn. Det handlar alltså om ett enormt spann i hälsa, där jag tror Ah-receptorn sannolikt även har en central roll för de homeostasiska förändringar som ligger bakom det metabola syndromet.

Enligt forskargruppens ljushypotes kan den kroppsegna signalsubstansen FICZ, genom att aktivera Ah-receptorn, också ha en hormonliknande fysiologisk funktion. Många kroppsfrämmande ämnen stör denna funktion genom att de liknar FICZ och därmed också själva aktiverar receptorn.

- I samverkan med andra receptorer/transkriptionsfaktorer är Ah-receptorn även involverad i vår normala ämnesomsättning, liksom i nedbrytningen av kroppsfrämmande ämnen.

Individuella skillnader i den Ah-receptorberoende regleringen av så kallade cytokrom P450-enzymer, är sannolikt en av anledningarna till att utsöndringen av exempelvis läkemedel skyndas på olika snabbt hos olika människor. Liksom till att känsligheten för många cancerframkallande ämnen varierar starkt.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2007

Om forskningsämnet

Forskningens långsiktiga mål är att identifiera nya molekylära mekanismer som kan förklara hur toxiska ämnen verkar. Sedan många år studeras en grupp molekyler, som förefaller vara de substanser som naturligt aktiverar den så kallade Ah-receptorn. Ny kunskap om Ah-receptorn skulle sannolikt kunna förbättra riskbedömningen av många starkt toxiska och cancerframkallande ämnen i såväl arbetsmiljön som den yttre miljön.

Länkar

ProfessorToxikologi