Vladana Vukojevics forskargrupp

This page in English

Experimentell alkohol- och drogberoendeforskning

De stora psykiatriska sjukdomarna och alkohol/drog missbruk/beroende har en komplex genetisk bakgrund. Hittills definierade genetiska riskfaktorer ger bara små bidrag till riskprofilen. Trots detta, är ärftlig belastning den enskilt mest betydande riskfaktorn. Vår forskning har två till synes mycket olika arenor, genetiska riskfaktorer i stora patientpopulationer, och "cellulär dynamik" på molekylnivå. Vi har samlat två stora grupper med patienter, med diagnosen schizofreni (HUBIN-projektet) och med alkoholism (Arv och Alkohol). Patienter i cohorten med schizofreni poolas nu med liknande populationer i eller utanför Skandinavien för att nå tillräcklig statistisk signifikans, och genotypas. Patientmaterial från alkoholister bearbetas för tillfället inte (p.g.a. avsaknad av finansiering) medan möjliga epigenetiska mekanismer som kan bidraga till hereditet studeras.

Studier på cellulär nivå fokuserar på G-protein kopplade receptorer, den helt dominerande gruppen av mottagare för psykofarmaka. De opioida receptorerna tillhör kroppens försvarssystem, med mu- (morfin-) receptorn som mottagare för endogena peptider "endorfiner" och narkotiska analgetika. Individuella skillnader i receptorkänslighet kan delvis förklaras av genetiska isoformer. Detta gäller också antagonisten naltrexon (ReVia) som används kliniskt för att minska risk för återfall hos missbrukare av alkohol och amfetamin. En annan opioid-receptor, kappa-receptorn stimuleras av dynorfinpeptider som kan ses som funktionella antagonister. Kappa-antagonister är nu ett aktuellt område för läkemedelsutveckling vid missbruk och depression. Våra studier riktas mot cellulär dynamik av dessa receptorer (rörlighet i cellmembran, internalisering från membran till cytoplasma, och interaktion med lipider i cellmembranet) med en teknik utvecklad i laboratoriet, fluorescence correlation spectroscopy (FCS). Tekniken är så känslig att enstaka molekyler kan observeras med submicrometer och submillisekunds upplösning. Etanol i relevanta koncentrationer påverkar vissa av dessa variabler som också kan avläsas med elektrofysiologi.

Laboratoriet för Functional Fluorescence Microscopy Imaging FCS arbetar också med andra applikationer, t.ex. hur transkriptionsfaktorer söker upp matchande DNA-sekvenser och hur proteiner aggregeras vid neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimer demens. Laboratoriet vidareutvecklar FCS-tekniken till att ge en global bild av molekylär dynamik i cellen med matrisdektor.

Forskningsprojekt

  • Genetiska riskfaktorer for schizofreni och alkoholism
  • Funktionell mikroskopisk "imaging" av molekyler i den levande cellen

Utvalda publikationer

http://ki.se/en/cns/dynamical-systems-theory-approach-to-neuropsychiatric-diseases

Corticosterone oscillations during mania induction in the lateral hypothalamic kindled rat-Experimental observations and mathematical modeling.
Abulseoud O, Ho M, Choi D, Stanojević A, Čupić Z, Kolar-Anić L, et al
PLoS ONE 2017 ;12(5):e0177551

The HPA axis and ethanol: a synthesis of mathematical modelling and experimental observations.
Čupić Z, Stanojević A, Marković V, Kolar-Anić L, Terenius L, Vukojević V
Addict Biol 2016 May;():

Nanoscale effects of ethanol and naltrexone on protein organization in the plasma membrane studied by photoactivated localization microscopy (PALM).
Tobin S, Cacao E, Hong D, Terenius L, Vukojevic V, Jovanovic-Talisman T
PLoS ONE 2014 ;9(2):e87225

Ethanol alters opioid regulation of Ca(2+) influx through L-type Ca(2+) channels in PC12 cells.
Gruol D, Nelson T, Hao C, Michael S, Vukojevic V, Ming Y, et al
Alcohol. Clin. Exp. Res. 2012 Mar;36(3):443-56

Quantitative single-molecule imaging by confocal laser scanning microscopy.
Vukojevic V, Heidkamp M, Ming Y, Johansson B, Terenius L, Rigler R
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008 Nov;105(47):18176-81

Mu-opioid receptor activation in live cells.
Vukojević V, Ming Y, D'Addario C, Hansen M, Langel U, Schulz R, et al
FASEB J. 2008 Oct;22(10):3537-48

Ethanol/naltrexone interactions at the mu-opioid receptor. CLSM/FCS study in live cells.
Vukojević V, Ming Y, D'Addario C, Rigler R, Johansson B, Terenius L
PLoS ONE 2008 ;3(12):e4008

Gruppmedlemmar

Claudio D´AddarioAnknuten
Sho OasaAnknuten
Delphi PostAnknuten
Vlad RadoiDoktorand, Forskarstuderande
Lars TereniusProfessor, senior
Ann TiimanPostdoc
Vladana VukojevicForskargruppsledare, Projektledare

Klinisk neurovetenskapPsykiatri